AEEA-AEEA mehanizam za poboljšanje rastvorljivosti u vodi

Ne-otrovnost ADC-a je jedan od primarnih faktora koji ograničavaju njihov terapeutski okvir. Izvori toksičnosti uključuju: nespecifično vezivanje hidrofobnih linkera-korisnog opterećenja lijeka za proteine ​​plazme, unos od strane sinusoidnih endotelnih ćelija jetre i klirens od strane retikuloendotelnog sistema nakon formiranja agregata. AEEA-AEEA značajno poboljšava rastvorljivost u vodi, čime se smanjuje-otrovnost van cilja na više nivoa.
Mehanizam modifikacije{0}}topivih u vodi: AEEA-AEEA kičma sadrži četiri atoma eter kisika i dvije amidne veze. Atomi kiseonika u eteru služe kao jaki akceptori vodonične veze, pri čemu svaki kiseonik može da veže 1-2 molekula vode; NH i C=O grupe amidnih veza također učestvuju u mreži vodoničnih veza. Mjerenja dinamičkog broja hidratacije pokazuju da jedan AEEA-AEEA molekul može vezati približno 6-8 molekula vode u vodenom rastvoru, formirajući stabilan hidratacijski sloj. Ova visoka hidratacija smanjuje logP vrijednost linkera-korisnog opterećenja lijeka za 1,5-2,0 jedinica (npr. MMAE-monAEEA ima logP od ~3,5, dok logP MMAE-AEEA-AEEA pada na 1,8). U međuvremenu, prostorna repulzija koju stvara hidratacijski sloj efikasno ometa hidrofobno vezivanje sa serumskim albuminom i lipoproteinima.
Ne-efekti smanjenja toksičnosti: ① Smanjena jetrena apsorpcija: hidrofilne ADC manje prepoznaju receptori za klirens na sinusoidnim endotelnim stanicama, što dovodi do 50-70% smanjenja hepatičke distribucije i značajnog ublažavanja hepatotoksičnosti (npr. povišene transamine). ② Ublažena trombocitopenija: Hidrofobni ADC često stupaju u interakciju sa membranama trombocita, uzrokujući imunološki{7}}posredovano uništavanje trombocita. AEEA-AEEA modifikacija smanjuje vezivanje trombocita za 80%. ③ Ublažena periferna neuropatija: Hidrofilni tereti se bore da prođu krvo{12}}nervnu barijeru, smanjujući akumulaciju lijeka u ganglijama dorzalnog korijena. U studijama na životinjama, ADC sa AEEA-AEEA linkerima postigli su povećanje maksimalne podnošljive doze (MTD) sa 10 mg/kg na 25 mg/kg, proširujući terapijski okvir za 2,5 puta. Trenutno, višestruki ADC klinički stadijum (npr. derivati ​​DS-8201, poboljšane varijante SGN-35) su usvojili ovu strategiju.